La investigación clínica con fundamento científico es una actividad dura, ya que sus resultados muchas veces terminan en respuestas equívocas decepcionantes a la hipótesis del investigador. De allí que en muchos casos se opte por “saltar” u omitir información respecto de complicaciones observadas, más aún si son graves o de severidad para los pacientes incluidos en los trials. Pero que además implican la imposibilidad de aprobar un medicamento o dispositivo médico para su comercialización.
Entonces aparecen -durante la Fase IV de farmacovigilancia- los problemas ocultos con toda su gravedad, como ocurrió con el rofecoxib y muchas otras moléculas que debieron ser obliga- das a su retiro del mercado. Lo sorprendente de este hallazgo es que la industria ya conocía los riesgos desde antes de ser aprobado por las agencias reguladoras. Como ejemplo, documentación del productor del rofecoxib ya en el año 2001 tenía datos importantes respecto al efecto adverso de este fármaco, que fueron ocultados a la FDA. En otro caso de trial con celecoxib para pacientes con enfermedad de Alzheimer efectuado en el año 2000, los eventos adversos cardiovasculares recién se publicaron tras 3 estudios en el año 2005.
Las empresas -y las revistas científicas- siempre van a preferir publicar estudios que muestren resultados sólidos y positivos y no negativos, lo que significa que gran parte del esfuerzo de un investigador se desperdicia en términos de datos éticamente calificable. Los éxitos se maximizan y los fracasos se minimizan. Y el escenario sanitario se tiñe de conflictos de interés.
Si de algo no hay duda, es que la relación de la industria y la actividad científica en el campo de la medicina es controvertida. En un mundo donde el gasto en salud crece a expensas de nuevos medicamentos y dispositivos médicos -muchos con precios astronómicos- la transparencia y la ética en el manejo de datos respecto de eficacia y efectividad en investigación clínica empieza a quedar ciertamente cuestionada.
La acusación que a través de Ghostwriter o autoría fantasma se introducen mensajes de mercado ha sido publicada por algunas revistas científicas de notoriedad. El dato de significación es que la mayoría de los papers fabricados surgen de dos orígenes. O de estos “escritores profesionales” a quien alguien interesado en promocionar un producto a incorporar al mercado sanitario contrata para escribir supuestas investigaciones por las cuales no recibirá pago oficial sino anónimo. O de otros que también son pagos y fabrican copias de artículos publicados, sustituyendo por ejemplo la causa o la enfermedad resultante a que se refiere un artículo legítimo por otro/a carente de valor real.
Precisamente en estos días, más expresamente el 22 de febrero último, pude leer -no sin cierta sorpresa- un artículo publicado por la prestigiosa The Economist acerca de la existencia y evidencia de fraude significativo en investigaciones clínicas a nivel internacional, cuya cantidad y contenido -así como riesgos para las personas- resultaban asombrosos. Tanto como el hecho que las velocidades alucinantes bajo las cuales se completaban tales ensayos eran cuestión común.
El artículo precisaba que más de 750 trabajos científicos observados y ya publicados habían sido sometidos a reenvío a las revistas editoras, con las consideraciones del caso. Pero que no se había recibido respuesta alguna al efecto, aun reconociendo que cualquier investigación sobre fallas de un estudio suele tardar un período de tiempo tan largo, que el propio interés por su supuesta veracidad desaparece.
Por ejemplo, 80 de estas investigaciones reconocían la necesidad de alguna rectificación o retractación amplia. Pero el problema quedaba centrado en que las propias revistas podían tardar años en retractarse, si es que alguna vez admitían hacerlo.
Hay otros datos de interés en la nota. Estadísticamente, solo uno de cada 1.000 documentos científicos observados en el campo de la salud llega a ser retractado. Muchos, al tiempo de su denuncia, ya han sido incluidos en revisiones sistemáticas -precisamente el tipo de resúmenes de investigación que informan respecto de la práctica clínica- y contribuyen a delinear las cuestiones de efectividad contrastada.
Como resultado, probablemente millones de pacientes estén recibiendo tratamientos innecesarios o incorrectos. Como lo ocurrido en Europa durante casi una década con pacientes cardíacos a quienes se administró bloqueadores beta antes de una cirugía con la intención de reducir los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares. Fue una práctica que se basó en un estudio de 2009, y del que finalmente se determinó que en parte poseía datos fabricados. Hoy se estima que puede haber causado 10.000 muertes al año solo en Gran Bretaña.
Siguiendo con The Economist, señala que una base de datos on line denominada Retraction Watch posee casi 19.000 artículos de investigación clínica observados, en los que ha habido retractaciones. Especialmente en 2022, donde se registraron 2.600 errores, cifra que duplica la registrada en 2018. Pero si bien en ciertos casos se pudo tratar de errores subsanables y no cuestionables al extremo, en su gran mayoría se observó con frecuencia sospecha o confirmación de fraude, plagio, falta de aprobación ética y en menor medida conflictos de interés.
Investigadores de la propia entidad confirmaron que uno de cada 50 artículos analizados poseía resultados que no eran confiables, ya fuera por la metodología, plagio o por errores graves de diseño. La misma base de datos mencionada señala que 200 autores con alto nivel de retractaciones representaron más del 25% de las 19.000 mencionadas.
Muchos resultaron profesionales de alto nivel pertenecientes a grandes universidades u hospitales, que si bien no suelen referirse respecto de los “motivos” para inventar estas supuestas investigaciones, evitan aparecer involucrados en conflictos de interés. A menudo, suelen dirigir grupos de investigación o tienen redes de colaboración con otros centros de investigación.
Hay referencia a que de los artículos enviados a revistas científicas, alrededor de la mitad de los que posteriormente se retractaron tienen al menos un colaborador de una institución china de estudio o investigación. Y pese a que China y países de ingresos medios (Rusia, Malasia, Egipto, India y Corea del Sur entre otros 70) son los más numerosos en este tipo de “industria”, otros ensayos clínicos “fabricados” y de similar importancia tuvieron origen en Estados Unidos, Canadá, Europa y Japón.
Se admite que 93% de los autores omite proporcionar datos de la investigación cuando así lo solicitan otros investigadores. Pero hay que reconocer que, en los estudios patrocinados por la industria, esta es la dueña de la base de datos y tiene la discreción de determinar quién tendrá acceso a ella. En este punto, los investigadores suelen tener poco margen de maniobra, solo proveen de pacientes y recolectan datos de acuerdo con el protocolo de la compañía.
Con lo cual hay muchas maneras de producir sesgos en los resultados sin falsificar datos. Por ejemplo, realizar análisis bajo tratamiento o por intención de tratamiento, comparar contra placebo aun cuando exista un fármaco con eficacia comprobada o utilizar una dosis más alta del comparador para incrementar sus efectos adversos y minimizar los del fármaco investigado ocultando parte de los datos. Incluso después de que se marque que un artículo publicado contiene datos supuestamente fabricados, el proceso de autocorrección a menudo no se activa, aunque igual la investigación se incluye en metaanálisis o multiestudios de efectividad sin la revisión correspondiente.
Es altamente auspicioso que tan prestigiosa publicación se haga eco del tema y nos lleve a armarnos de un cierto escepticismo crítico cuando se nos sostiene eficacia o efectividad a ultranza respecto de nuevas moléculas o dispositivos que saltean fases de investigación previa su aprobación. Y a la vez a cuestionar cierta crisis de la evidencia, que lleva a la necesidad de revisiones de forma rutinaria capaces de evitar que se publiquen muchos artículos de investigación falsos. Especialmente cuando se manipula tal evidencia o se soslayan conflictos de interés. Incluso si estos son aceptados con naturalidad por parte de quien o quienes han sido financiados.
Un inconveniente es que los artículos de investigación clínica retractados a menudo no se identifican de manera específica como tales en las bibliotecas on line, con lo cual continúan siendo citados como válidos. Por ejemplo, sobre 53.000 artículos enviados a revistas científicas que abarcan seis editoriales se logró identificar como sospechosos a un amplio espectro que va del 2% al 46% de ellos.
Queda aún mucho aun por hacer en este campo, especialmente desde lo ético. Pero siempre es coherente tener una postura intermedia entre el fetichismo extremo de aceptar cualquier investigación a ojos cerrados, y el nihilismo simplista de negar su veracidad e importancia.