Son bien conocidos los recursos requeridos para introducir una nueva droga en el mercado, que se estima que trepan hasta u$s 1.300 millones en lo referido a costos y de 10 a 15 años desde su primera selección hasta la aprobación, estimándose un índice de fracasos que se acerca al 95%. No es de extrañar que las compañías farmacéuticas continúen intrigadas por la posibilidad de hallar nuevos usos para drogas de moléculas pequeñas bien conocidas, tanto para las que ya se encuentran en el mercado como aquellas que fueron abandonadas después de los ensayos clínicos de etapa temprana, y que habiendo demostrado adecuados perfiles de seguridad y biodisponibilidad habían resultado insuficiente su eficacia u otras limitaciones.
Tanto se lo llame reposicionamiento, reutilización, reperfilado o rescate, el proceso se basa en el hecho de que las drogas a menudo interactúan con diferentes blancos, produciendo efectos que pueden ser buenos o malos. Si un determinado efecto colateral es deseable, la droga podría ser reutilizada para una indicación adicional. Un ejemplo clásico es la talidomida, que fue retirada del mercado en 1961 después de provocar miles de defectos congénitos; más tarde los científicos demostraron propiedades antiangiogénicas e inmunomoduladoras, y en 1998 la FDA aprobó la talidomida de Celgene Corp para tratar la lepra y en 2006 para el mieloma múltiple.
Además, los objetivos de las drogas a menudo se asocian con otras enfermedades o indicaciones. Tal es el caso del producto Propecia (finasteride) de Merck & Co, que fue originalmente comercializado para tratar la hiperplasia de próstata por medio del bloqueo de la enzima que convierte la testosterona en dihidroesterona. Posteriormente, se halló que este mecanismo de acción previene la calvicie masculina, una indicación secundaria que ha sobrepasado ampliamente a la original.

AHORRANDO TIEMPO Y DINERO

La reutilización de una droga ya existente puede ahorrar años empleados en el desarrollo y casi el 40% de los costos requeridos para la comercialización de una droga, eliminando la necesidad de evaluaciones toxicológicas y farmacocinéticas adicionales.1 La pregunta es entonces cómo descubrir nuevas y prometedoras indicaciones de forma sistemática. Según Andrew Reaume, PhD, MBA, presidente y CEO de Melior Discovery Inc. (Exton, Pensilvania.), el reposicionamiento en realidad no es una nueva idea. Agrega que “el concepto está sobrevolando desde comienzo de la década de los 90, pero rápidamente ganó espacios en la era posgenómica.”
Algunas de las empresas involucradas en aquellos esfuerzos iniciales incluyen Sosei Pharmaceuticals (Tokio), Gene Logic Inc. (ahora Ore Pharmaceuticals Inc., Cambridge, Massachusetts.) y CombinatoRx Inc. (ahora Zalicus Inc., Cambridge, Massachusetts). Los enfoques iniciales involucraron bases de datos y explicaciones tecnológicas pero desde entonces han evolucionado hasta abarcar un rango de distintos rumbos, tales como bioinformática, selección de alto rendimiento utilizando modelos de enfermedad con bases celulares, mapeo de la actividad genética empleando bases de datos de perfiles moleculares compartidos, enfoques quimioinformáticos basados en los ligandos y experimentación in vivo empleando modelos animales de enfermedades, entre otros.

PERSPECTIVA DE LAS GRANDES EMPRESAS FARMACEUTICAS

La mayoría de las grandes compañías están en la búsqueda de la reutilización de algún fármaco, ya sea de modo formal o ad-hoc. Entre las que han dedicado recursos para reutilizar drogas se incluyen la Unidad de Descubrimiento de Nuevas Indicaciones del Novartis Institute for Biomedical Sciences, la Investigación de Mecanismos Comunes de Bayer Healthcare y la Unidad de Descubrimiento de Nuevas Indicaciones de Pfizer (IDU). “Nuestra misión es hallar nuevos usos, nuevas indicaciones para las drogas en desarrollo de Pfizer–compuestos que fracasaron en el pasado o que estén vigentes en la actualidad”, comenta Steven L. Roberds, PhD, un líder de investigación en IDU. “Estamos tratando de ser diligentes. No podemos cambiar los compuestos con los que contamos, son los que Pfizer ya ha producido y que cuentan con buenas propiedades, elevada afinidad por sus respectivos blancos, y que han sido empleadas en seres humanos en ensayos clínicos,” dijo durante un seminario llevado a cabo en la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvana el año pasado.
Creada en 2007 y radicada en St. Luis, la IDU de Pfizer es una unidad “virtual” que involucra personal científico en colaboración con investigadores académicos externos. El último año, Pfizer firmó un acuerdo por u$s 22.5 millones con la Washington University School of Medicine en St. Louis, dándole a los científicos académicos acceso a la información confidencial acerca de las posibles drogas que están o han sido probadas. El objetivo es aprovechar la experiencia científica de la universidad para identificar nueas indicaciones en áreas como enfermedad de Alzheimer, cáncer, diabetes y otras afecciones metabólicas.
Pfizer no es un extraño en el tema de la reutilización. El gigante de ventas de la compañía, Viagra (sildenafil citrato), un inhibidor de la 5-fosfodiesterasa (PDE-5), fue inicialmente desarrollado para tratar la hipertensión arterial pulmonar. En 1998, la compañía obtuvo la aprobación para comercializar la droga en el tratamiento de la disfunción eréctil, ulizando el famoso efecto secundario del fármaco.
En la búsqueda de hallazgos similares, Pfizer y otras empresas farmacéuticas están trabajando con un par de docenas de compañías biotecnológicas y biofarmacéuticas así como organizaciones de investigación por contrato (CROs) esperando encontrar nuevas y prometedoras indicaciones para viejas moléculas. “Por lo general, participan grupos de tecnología informática que analizan objetivos y caminos de efectos diferentes a los conocidos que ya han sido evaluados, entrecruzando luego esto con potenciales indicaciones que pueden resultar de interés para la compañía”, dice Aris Persidis, PhD, presidente y cofundador de Biovista Inc. (Charlottesville, Virginia.

SIN DEJAR PIEDRA SOBRE PIEDRA

La plataforma de Biovista es denominada Espacio de Investigación de Resultados Clínicos (COSS, Clinical Outcome Search Space). El sistema busca en la literatura biomédica los datos del mecanismo de acción de alrededor de 95.000 drogas y compuestos farmacológicamente activos de dominio público comparándolos con aproximadamente 23.000 indicaciones, 6.000 efectos adversos y 20.000 objetivos en seres humanos. “No dejamos piedra sobre piedad. Prácticamente no se nos escapa nada” dice Andreas Persidis, PhD, CEO y cofundador de la compañía, conjuntamente con su hermano Aris.
Biovista tiene su propia lista de reposicionamiento, que incluye drogas que han mostrado factibilidad para varias enfermedades y para las cuales no hay ningún estado de la técnica en la patente o en la literatura científica que las vincule con las nuevas indicaciones. Esto incluye drogas para alteraciones oculares, diabetes y obesidad, oncología y otras afecciones.
La plataforma de COSS ha llamado la atención de Pfizer y de Novartis, habiendo ambas contratado a Biovista para identificar nuevas indicaciones para sus drogas. Biovista también ha licenciado la parte de análisis de eventos adversos de la plataforma a la Oficina de Farmacología Clínica de la FDA. Esta agencia está utilizando la tecnología para estudiar eventos adversos severos, tanto de drogas como de clases de drogas, a fin de promover un uso más seguro de estas medicaciones.
Otra compañía que emplea metodologías de investigación sistemática en NuMedii (Menlo Park, California). Fundada en 2008, se basa en tecnología de bioinformática translacional desarrollada en el laboratorio del Dr. Atul Butte, MD, PhD, profesor adjunto de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. La plataforma de Descubrimiento de Nuevas Indicaciones de NuMedii incluye una base de datos de perfiles moleculares de todo el genoma para más de 300 enfermedades conjuntamente con una completa información de su eficacia. El sistema compara los perfiles moleculares de diferentes enfermedades, buscando similitudes.
“En muchos casos, una enfermedad sin tratamiento conocido sería marcadamente similar a una enfermedad con muchas terapias”, dice Atul, cofundador de NuMedii y jefe de un consejo asesor científico. “Esto nos ha movido a pensar cómo compartir estas terapias con enfermedades de reciente descubrimiento, habida cuenta de que podrían ser similares en sus perfiles de expresión” dice Atul, y agrega que esto también ha llevado al descubrimiento de dos drogas que muestran resultados prometedores en modelos animales. NuMedii se encuentra en el proceso de establecer alianzas con compañías farmacéuticas, añade Gini Deshpande, PhD, el otro cofundador de la empresa.

COMO CONSEGUIR EXITOS INESPERADOS EN FORMA SISTEMATICA

Melior Discovery ha encarado el tema desde una perspectiva totalmente distinta, para el cual Andrew Reaume ha acuñado el término “serendipia sistemática”, es decir sistematización de los hallazgos o éxitos inesperados. Evita el así llamado método impulsado por la hipótesis en la búsqueda de bases de conocimiento de objetivos moleculares comparándolos con caminos bioquímicos y asociaciones con estados patológicos. Por el contrario, Melior prueba los compuestos prometedores en hasta 52 modelos in vivo en animales, a fin de detectar una eficacia potencial. “La base del conocimiento colectivo es muy incompleta”, dice Reaume. “ No estamos tratando de seguir un sendero de migas de pan que nos lleve a alguna parte en la que quizás no haya ni siquiera migas de pan” La compañía tiene un 30% de éxito en la identificación de candidatos clínicos para las drogas investigadas, dice Reaume. Además de Pfizer y Merck, la compañía también ha hecho trabajos para Johnson & Johnson y Cephalon Inc. Melior cuenta con un candidato propio; el MLR 1023, un tratamiento potencial de la diabetes tipo 2 adquirido a Pfizer, que ahora está ingresando en la fase 2 de investigación clínica.
Pueden encontrarse en todo el mundo empresas involucradas en el reposicionamiento, y cubren un amplio rango desde proveedores de grandes bases de datos, tales como GeneGo/Thomson Reuters (San Diego), a compañías biotecnológicas más pequeñas, por ejemplo Odyssey Thera Inc. (San Ramon, California), que se ha enfocado en el señalamiento celular, Horizon Discovery Ltd. (Cambridge, Reino Unido), elaborador drogas genómicas translacionales y ensayos para diagnóstico, In-Silico Biosciences Inc. (Lexington, Massachusets) que desarrolla modelos computarizados de enfermedades neurológicas, y Veqrva Pharmaceuticals Ltd. (Melbourne, Australia), que se concentra en enfermades metabólicas.

PROBLEMAS EN EL HORIZONTE

Algunas de las grandes empresas farmacéuticas no están completamente convencidas del valor de reposicionar una droga, en especial cuando las drogas ya no están protegidas por patentes y se dispone de genéricos. Si bien la FDA acuerda exclusividad en la comercialización para una nueva indicación, poco se puede hacer para evitar que los médicos no prescriban en cambio una versión genérica. “El descubrimiento de nuevos usos para drogas sin patente puede ser excitante, pero es un desafío para las compañías obtener de ellas beneficios suficientes que sustenten la investigación clínica”, dice Butte. “Por el momento es una pregunta sin respuesta.
El Ministerio de Salud de EE.UU. (The National Institutes of Health - NIH) se propone ayudar para encontrar respuestas. Al comienzo del año pasado el NIH’s Chemical Genomics Center (NCGC) abrió al público su base de datos denominada Pharmaceutical Collection que contiene casi 27000 componentes activos, y que incluye 2750 drogas de molécula pequeña ya aprobadas, así como todos los compuestos registrados para su empleo en ensayos clínicos. 2
En abril de 2011, el NIH invitó a representantes de la industria, del ámbito académico y autoridades gubernamentales para debatir sobre métodos y procedimientos que facilitasen el reposicionamiento de estos fármacos. Este Ministerio espera que las empresas farmacéuticas les permitan el acceso a sus bases de drogas de molécula pequeña, así como también a sus colaboradores académicos a fin de alcanzar nuevos descubrimientos.
Como resultado de esta iniciativa, el NIH ha encarado un esfuerzo conjunto que permita identificar compuestos abandonados y que puedan ser revitalizados, según declaró el Director del NIH, el Dr. Francis S. Collins, en un comentario escrito después de dicho encuentro. 3

Fuente: Drug Discovery & Development
Agosto 01, 2011

REFERENCIAS

1. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation; new estimates of drug development costs. J Health Econ. 2003; 22(2):151-85.
2. Huang R, et al. The NCGC pharmaceutical collection: a comprehensive resource of clinically approved drugs enabling repurposing and chemical genomics. Sci Transl Med. 2011; 3(80):80ps16.
3. Collins FS. Mining for therapeutic gold. Nature Rev Drug Disc. 2011; 10(6):395