En este siglo XXI, recién iniciado, parecen darse las condiciones para que se produzca una profunda revolución en la terapéutica, tal como la conocemos hoy en día. En realidad, se trata de un proceso que comenzó hace unos 30 años, momento en que se vinculó a la biología con la producción de nuevas formas de terapia farmacéutica. Durante estos años se ha acelerado la investigación y el desarrollo de diferentes tipos de tratamientos (de distintas enfermedades como neoplásicas, infecciosas, cardiovasculares, autoinmunes y reumáticas, entre otras) en los que intervienen proteínas recombinantes, ácidos nucleicos, enzimas, anticuerpos monoclonales y hormonas.1
La clave de esta nueva medicina personalizada es la combinación de fármacos biotecnológicos con tests genéticos, lo que implica la aceptación de un nuevo paradigma, ya que este tipo de productos, por sus características, difieren absolutamente de los medicamentos de síntesis química.1
A los primeros pasos dados en las últimas décadas del siglo XX, le ha seguido una nueva generación de medicamentos con indicaciones precisas para el perfil genético de cada paciente, como así también para muchas otras aplicaciones que se suman a las propuestas iniciales.2 Los primitivos fármacos recombinantes desarrollados en esas décadas, han dado paso a una tecnología de anticuerpos monoclonales (MAb) que llevó a la producción de nuevos fármacos diseñados específicamente contra blancos celulares, de alcance tan amplio que abarca desde receptores celulares a señales de vías metabólicas.2 De esta forma, el siglo XXI es testigo de un estallido en la producción de anticuerpos monoclonales destinados a tratar afecciones tan disímiles como diferentes tipos de cánceres o enfermedades autoinmunes (como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoidea).
Esta nueva etapa de la terapéutica fue iniciada en 2001 con el advenimiento del imatinib, un inhibidor de la proteína tirosina-kinasa que inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosina kinasa in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivo así como en las células leucémicas nuevas de la LMC cromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Este biofármaco oncológico está indicado en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea; también está indicado en el tratamiento de pacientes con LMC Ph + en fase g tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica. Además de estas indicaciones oncohematológicas, el imatinib se emplea también en el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos. Los tumores del estroma gastrointestinal son los tumores mesenquimales más frecuentes del tracto digestivo y se originan de las células intersticiales de Cajal. Se caracterizan por presentar un receptor para el factor de crecimiento con actividad tirosin kinasa (c-kit) anómalo que condiciona su activación permanente y un crecimiento celular incontrolado. Tienen una baja supervivencia en casos de enfermedad avanzada, con escasa respuesta a los agentes quimioterápicos tradicionales. El imatinib es un ejemplo de terapia oncológica selectiva que condiciona un importante aumento en la supervivencia de estos pacientes. En enfermos adultos, la efectividad de imatinib se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC y en las tasas de respuesta objetiva en GIST. La experiencia en niños con LMC es muy limitada no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para ninguna de las dos enfermedades en pacientes pediátricos.
Avanzada ya la segunda década de este nuevo siglo, encontramos que la primera generación de biofármacos oncológicos está dando paso a una nueva estirpe de productos cada vez más preparados para posicionarse en el campo de la medicina personalizada, en la que un fármaco puede estar destinado a pacientes con un perfil genético determinado, y a la vez estar contraindicado en otros en los que no pueden obtenerse buenos resultados o en los que puede dar lugar a la aparición de efectos secundarios.2 Estos nuevos compuestos se caracterizan por tener muchos menos componentes murinos, resultando de esta manera mucho menos inmunogénicos y por lo tanto generan muchos menos rechazos. Esto se logró inicialmente por la producción de anticuerpos quiméricos y humanizados. Los anticuerpos quiméricos se componen de regiones variables murinas fusionadas a regiones humanas constantes. Esto resulta de una molécula de aproximadamente 95% de origen humano. Sin embargo en varios estudios se ha demostrado que los anticuerpos humanizados se unen al antígeno mucho más débilmente que el anticuerpo monoclonal murino padre, con disminuciones reportadas en la afinidad de hasta centenares de veces. El aumento de la fuerza de unión de los anticuerpos a los antígenos se ha logrado por introducción de mutaciones en la regiones determinantes de complementariedad (CDR). A esta nueva generación pertenecen compuestos como el trastuzumab (para cáncer de mama hormonodependiente), el rituximab (inicialmente para linforma no-Hodgkin, empleado luego en artritis reumatoidea y actualmente en cirrosis hepática), el cetuximab (para cáncer colorrectal) y el bevacizumab (para tumores renales y colorrectales), entre otros.3
También se han desarrollado anticuerpos monoclonales totalmente humanos. Estos anticuerpos monoclonales humanos se producen utilizando ratones obtenidos por transferencia de genes de inmunoglobulina humana en el genoma murino, después de haber vacunado a un ratón transgénico contra el antígeno deseado, conduciendo esto a la producción de anticuerpos monoclonales específicos, lo que permite la transformación de anticuerpos murinos in vitro en anticuerpos plenamente humanos. Tanto las cadenas livianas como las pesadas de proteínas humanas de IgG se expresan en formas polimórficas estructural (alotípicos). El alotipo de IgG humana ha sido considerado como uno de los muchos factores que pueden contribuir a la immunogenecidad.4


Referencias:

1. Editorial. Revista CAEMe. Año 3, Nº 5, 2012, pág. 4.
2. Folgarait, A.: Los biotecnológicos pasan al frente. Revista CAEMe. Año 3, Nº 5, 2012, pág. 20.
3. “Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies”. Nat. Rev. Cáncer 1 (2): 118–29. doi:10.1038/35101072. PMID 11905803.
4. Jefferis, Roy; Marie-Paule Lefranc (July/August 2009). “Human immunoglobulin allotypes”. MAbs 1 (4): 332–338.