Un nuevo compuesto suprime los síntomas

La enfermedad de Huntington es causada por un defecto genético en el cromosoma N° 4. El defecto hace que una parte del ADN, llamada repetición CAG, ocurra muchas más veces de lo que se supone que debe ser. Normalmente, esta sección del ADN se repite de 10 a 28 veces, pero en una persona con la enfermedad de Huntington, se repite de 36 a 120 veces. Si uno de los progenitores tiene la enfermedad de Huntington, existe un 50% de probabilidad de heredar el gen para dicha enfermedad. Si un hijo hereda el gen de sus padres, desarrollará la enfermedad en algún momento de su vida y la puede transmitir a su vez a sus hijos. (1,5)
Los síntomas de la enfermedad (que incluyen la pérdida de la coordinación muscular y el deterioro cognitivo) suelen aparecer en la mediana edad. La forma más común es la de aparición en la edad adulta. Las personas con esta forma de la enfermedad generalmente presentan síntomas a mediados de la tercera y cuarta década de sus vidas. Existe otra forma de aparición temprana, que representa un pequeño número de casos y se inicia en la niñez o en la adolescencia.
No existe tratamiento que cure la enfermedad ni que impida la progresión. La medicación disponible se limita a contrarrestar la sintomatología. La mayoría de las drogas para tratar los síntomas de la enfermedad tienen efectos secundarios como fatiga, hiperexcitabilidad, desasosiego o abatimiento. Algunas veces es difícil decir si un síntoma en particular, como la apatía o la incontinencia, son signos de la enfermedad o una reacción a la medicación.
Contra los trastornos motores se recetan neurolépticos tipo tiaprida y tetrabenazina, que aunque orientados en principios a la psicosis esquizofrénica, limitan secundariamente los movimientos de los pacientes. También se usan bloqueantes de dopamina (fenotiazina, haloperidol) y otros medicamentos (amantidina, reserpina).
Para los trastornos psíquicos se utilizan antidepresivos, sedantes y neurolépticos antipsicóticos como el haloperidol o el clonazepam, que pueden ayudar a aliviar los movimientos coreicos y también ayudar en el control de alucinaciones, ilusiones, y temperamentos violentos. Estas drogas, no obstante, no sirven para paliar otras formas de contracciones musculares asociadas a la EH, como la distonía, y pueden incluso empeorar el estado del enfermo, causando rigidez y entumecimiento.
Recientemente, un grupo de investigadores que incluyó científicos de los EE.UU. (Departamento de Energía del Lawrence Berkeley National Laboratory) ha diseñado un compuesto (XJB-5-131) que parece suprimir los síntomas de esta devastadora enfermedad en ratones. Han reportado sus investigaciones en un artículo que se publicó on line el 1 de noviembre pasado en los Informes de la revista Cell.
Se trata de un antioxidante sintético que se dirige a las mitocondrias, lo que lo hace particularmente prometedor habida cuenta de que el daño oxidativo en la mitocondria está implícito en muchas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y el mal de Huntington. Este nuevo compuesto se inscribe dentro de un grupo de terapias que protegen a las mitocondrias de las moléculas reactivas portadoras de oxígeno. Estas moléculas, denominadas especies reactivas de oxígeno, infligen un daño oxidativo en las mitocondrias que interrumpe su funcionamiento y conduce a la muerte celular.
Los investigadores han estudiado si los suplementos dietéticos de antioxidantes naturales como la vitamina E y la coenzima Q pueden mitigar los efectos perjudiciales de los compuestos reactivos portadores del oxígeno en las mitocondrias pero los antioxidantes naturales no se dirigen a un tejido diana específico, habiéndose demostrado que sólo aportan beneficios marginales.
Estos pobres resultados han llevado al desarrollo de antioxidantes sintéticos que se dirigen específicamente a las mitocondrias. Hace unos pocos años, Peter Wipf (químico de la Universidad de Pittsburgh) sintetizó un antioxidante al que denominó XJB-5-131 que inhibe las membranas bacterianas, que son muy similares a las membranas mitocondriales. También encontró que este compuesto mejora dramáticamente la supervivencia celular. Sin embargo, su efectividad contra las enfermedades neurodegenerativas era desconocida.
Los científicos administraron el antioxidante sintético a ratones portadores de una mutación genética que provoca la enfermedad de Huntington. El compuesto mejora la función mitocondrial y aumenta la supervivencia de las neuronas. También inhibe la pérdida de peso y detiene el deterioro de las habilidades motoras, entre otros beneficios. En pocas palabras, los ratones con Huntington tratados con este nuevo compuesto se parecían y se comportaban como los ratones normales. (2,4)
En base a sus hallazgos, los investigadores creen que el XJB-5-131 es un compuesto terapéutico prometedor que merece más investigación como una manera de luchar contra las enfermedades neurodegenerativas.(3)
“El compuesto fue muy exitoso. Se necesita más investigación, pero tiene el potencial real de hacer un impacto en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas”, dice Cynthia McMurray de la Vida del Laboratorio de Berkeley División de Ciencias. Ella condujo la investigación junto con otros investigadores de Berkeley Lab, incluyendo Zhiyin Xun, y los científicos de la Universidad de Pittsburgh.
Ahí es donde el laboratorio Cynthia McMurray entra en juego: varios años atrás, su equipo comenzó a explorar diferentes maneras de estudiar una mutación genética que causa la enfermedad de Huntington. Desde entonces, han desarrollado un modelo de ratón con esta mutación que permite a los científicos evaluar cómo la enfermedad afecta a los ratones, constituyendo un modelo bastante bueno para los seres humanos. Además, Zhiyin Xun pudo hallar cómo aislar las terminaciones nerviosas y las mitocondrias de cerebro de ratón, lo que permite a los científicos estudiar el papel de dichas organelas en la enfermedad.
Primero los científicos inyectaron a los ratones con Huntington con XJB -5-131 y probaron sus habilidades motoras. En una prueba, los ratones fueron colocados en un rotarod especial, que les obligaba a hacer equilibrio como un leñador en una competición de rodadura de troncos. Los ratones con Huntington no tratados se desenvolvían cada vez peor a medida que envejecían en tanto que los ratones con Huntingon tratados con XJB funcionaban tan bien como los ratones normales durante el mismo período.
En otra prueba, se midió la fuerza de prensión al incitar a los ratones para que se colgaran de una barra durante 30 segundos. Casi ninguno de los ratones con Huntington no tratados pasó la prueba, mientras que el 85 por ciento de los ratones con Huntington tratados con XJB lo lograron. El tratamiento también detuvo la pérdida de peso en ratones con Huntington, que es otra característica de la enfermedad.
“Hemos visto mejoras en todos los ámbitos. La diferencia fue asombrosa. XJB ha impedido el inicio de la pérdida de peso y la disminución de las habilidades motoras”, dijo McMurray.
A continuación, los investigadores retiraron las neuronas de ratones con Huntington y se cultivaron las células en presencia de XJB-5-131 encontrando que XJB-5-131 mejora significativamente la supervivencia de los cultivos neuronales en comparación con cultivos neuronales no tratados.
Xun y sus colegas también estudiaron los efectos del compuesto sobre el ADN mitocondrial de los ratones. Ellos descubrieron que XJB-5-131 redujo drásticamente el número de lesiones en el ADN, que es un signo de daño oxidativo. También contaron el número de copias de ADN mitocondrial, que se desploma en ratones enfermos. Este número fue restaurado de nuevo a la normalidad en los ratones tratados con XJB.
Además, los terminales nerviosas aisladas por Xun del cuerpo estriado y la corteza cerebral de los ratones con Huntington, dos partes del cerebro que son afectadas por la enfermedad de Huntington. Se encontró que XJB-5-131 mejora significativamente la capacidad de las mitocondrias dentro de estas terminales nerviosas de respuesta al estrés.
Ella también expuso las mitocondrias a una sustancia química que induce la formación de especies reactivas del oxígeno. Como era de esperar, esto alteró la función. Pero cuando dicha sustancia se usó junto con XJB-5-131, la función mitocondrial se recuperó.
Ahora Xun está trabajando para determinar exactamente cómo el compuesto rescata las mitocondrias del daño oxidativo. Los científicos también quieren probar la efectividad de varios derivados prometedores. Y creen que los ensayos clínicos pueden no estar muy lejos debido a su éxito inicial y la naturaleza grave de la enfermedad.


Fuente: Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley
Drug Discovery & Development 01/11/2012

Referencias adicionales:
1. Sohur US y col.: Anatomic and Molecular Development of Corticostriatal Projection Neurons in Mice. Cereb Cortex. 2012 Oct 31
2. Rahman A y col.: Late onset vascular dysfunction in the R6/1 model of Huntington’s disease. Eur J Pharmacol. 2012 Oct 29.
3. Godinho BM y col.:Self-assembling Modified ?-Cyclodextrin Nanoparticles as Neuronal siRNA Delivery Vectors: Focus on Huntington’s Disease. Mol Pharm. 2012 Nov 1.
4. Yu-Taeger L y col.: A Novel BACHD Transgenic Rat Exhibits Characteristic Neuropathological Features of Huntington Disease. J Neurosci. 2012 Oct 31;32(44):15426-15438.
5. Sinanovi? O: Psychiatric disorders in neurology. Psychiatr Danub. 2012 Oct;24 Suppl 3:331-5