Una molécula inicialmente aislada de esponjas marinas y luego sintetizada en laboratorio puede detener el crecimiento de células cancerosas y podría abrir la puerta para un nuevo tratamiento de la leucemia, de acuerdo con lo comunicado por un equipo de investigadores de Harvard y otros colaboradores liderados por el Dr. Matthew Shair, profesor de química y química biológica, y fue comunicado el 28 de setiembre pasado en la revista Nature.(1)
De acuerdo con lo expresado por el Dr. Shair, una vez que identificaron la molécula, denominada cortistatin A, hallaron que era muy potente y selectiva en cuanto a la inhibición del crecimiento de las células de la leucemia mieloide aguda (LMA) y que era tan eficaz como cualquier otra molécula conocida, sin efectos secundarios deletéreos, lo que sugirió que habían hallado un nuevo y promisorio avance terapéutico. Dada la escasez de tratamientos efectivos para la LMA, reconocieron la importancia de avanzar hacia los ensayos clínicos tan rápido como fuese posible. (2)
Según explicó Shair, la molécula actúa por la inhibición de un par de kinasas casi idénticas, denominadas CDK8 y CDK19, las que juegan un rol clave en el crecimiento de las células de la LMA.
Estas kinasas operan como parte de una estructura poco comprendida en el núcleo de las células denominada complejo mediador, el cual actúa como puente entre los factores de transcripción y el proceso transcripcional. Por medio de la inhibición de estas dos quinasas específicas, no se interrumpe toda la transcripción, sino que se logran efectos específicos sobre los genes.
Después de tratar células de LMA con cortistatin A y de medir los efectos sobre la expresión genética, uno de los primeros hallazgos fue que afectaba una muy pequeña cantidad de genes, en el orden de los cientos. De acuerdo con Shair, esto lleva a un efecto estimulante de los denominados “súper potenciadores” (super enhancers); estos súper potenciadores constituyen un número relativamente pequeño de elementos reguladores del ADN que conducen a una elevada expresión de los genes, muchos de los cuales dictan la identidad celular. Una importante parte de los cambios presentes en las células cancerosas se deben a una pérdida de esta identidad celular, lo que hace que las células se vuelvan poco diferenciadas y se junten en un estado casi de células madres.
Al contrario de lo que sucede con unos pocos tratamientos potenciales del cáncer que atacan a la enfermedad inhibiendo a tales genes de la identidad celular, Shair et al se sorprendieron con el hallazgo de que la nueva molécula en realidad estimula la actividad de estos genes en las células de la LMA. Por medio de este mecanismo explican la potencial actividad del cortistatin A, hallando que si se estimula el crecimiento, las células vuelven a su identidad normal y dejan de crecer.
Shair y su equipo se interesaron en la molécula hace varios años, poco tiempo después que fuera aislada por primera vez y descripta por otros investigadores. Los primeros estudios sugirieron que parecía inhibir sólo un puñado de kinasas. Así probaron aproximadamente 400 kinasas, y hallaron que solamente inhibe la CDK8 y la CDK19, lo que la convierte en el más potente inhibidor de kinasas identificado hasta la fecha. “Antes de este trabajo, se pensaba que el cáncer incrementa a estos genes, manteniendo a las células en un estado de hiperactividad proliferativa afectando de esa forma el crecimiento celular. Pero nuestra molécula nos está diciendo que esto es sólo parte de la historia, y que además el cáncer mantiene la cantidad de estos genes dentro de un estrecho rango. Si es muy bajo, las células mueren y si son aumentados a niveles alto, como sucede con cortistatin A, vuelven a su identidad normal y dejan de crecer” agregó Shair.
El equipo de Shair tuvo éxito en sintetizar la molécula lo que les ayudó a estudiar cómo actúa y porqué afecta el crecimiento de un tipo de célula muy específico. Más adelante, con financiación y conocimientos específicos sobre el desarrollo de un fármaco, provistos por Blavatnik Biomedical Accelerator, este laboratorio de investigación creó un rango de nuevas moléculas que pueden ser más adecuadas para su aplicación clínica.
Si bien todavía queda mucho por hacer –en particular en cuanto a la comprensión de la forma en que CDK8 y CDK19 regulan la expresión genética– los resultados preliminares han resultados positivos y promisorios.

Referencias

1. Pelish HE et al.: Mediator kinase inhibition further activates super-enhancer-associated genes in AML. Nature 526, 273-276 (08 october 2015).
2. Harvard University: Inroads agains leukemia. Drug Discovery & Development. Wed, 09/30/2015.